Në vitin 1938, një koleksionist arti i bën thirrje arkeologut të shquar Dr. Indiana Jones që të nisë një kërkim për Graalin e Shenjtë. Indy mëson se një historian mesjetar është zhdukur gjatë kërkimit të tij, dhe njeriu i zhdukur është babai i tij, Dr. Henry Jones Sr.. Ai niset për të shpëtuar babanë e tij duke ndjekur të dhëna në fletoren e plakut, të cilin babai i tij ia kishte dërguar me postë para se të zhdukej. Indy mbërrin në Venecia, ku kërkon ndihmën e një akademikeje të bukur, Dr. Elsa Schneider, së bashku me Marcus Brody dhe Sallah. Së bashku ata duhet t'i ndalojnë nazistët të rifitojnë fuqinë e jetës së përjetshme dhe të pushtojnë botën!