Ish-skuadra zuzare e Megamind, The Doom Syndicate, është rikthyer. Heroi ynë blu i sapo kurorëzuar duhet të vazhdojë me paraqitjet e liga derisa të mund të mbledhë miqtë e tij (Roxanne, Ol' Chum dhe Keiko) për të ndaluar ish-shokët e tij të këqij që të nisin Metro City në Hënë.